Résumé
Le syndrome du côlon irritable (IBS) est le trouble le plus fréquent des interactions entre l'intestin et le cerveau diagnostiqué en gastro-entérologie chez les enfants et les adultes. Outre l'augmentation des réactions intestinales telles que les crampes et la diarrhée, les récepteurs de la douleur semblent être plus sensibles. L'étiologie du SCI est multifactorielle et sa physiopathologie est complexe, impliquant une hypersensibilité du côlon, un dysfonctionnement épithélial, une inflammation des muqueuses de faible intensité et des modifications de la composition du microbiote intestinal.
Les altérations du microbiote intestinal sont considérées comme un facteur essentiel de la physiopathologie du syndrome du côlon irritable. La plupart des recherches se sont concentrées principalement sur les communautés intestinales bactériennes. Selon une étude récente, les neurones sympathiques du ganglion supra-mésentérique sont modulés par le microbiote intestinal. Nos résultats identifient un circuit intestin-cerveau-intestin dans lequel des microbes et des métabolites microbiens distincts modulent l'activation des neurones sympathiques intestinaux et des noyaux sensoriels du tronc cérébral capables d'intégrer des stimuli spécifiques à l'intestin. Récemment, l'influence du métabolisme du tryptophane, en particulier des métabolites de la voie de la kynurénine, sur les fonctions cérébrales et les troubles du comportement, notamment l'anxiété, la dépression ainsi que les performances cognitives et la perception de la douleur viscérale a fait l'objet de plus en plus d'études.
Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans le catabolisme du tryptophane alimentaire (Trp) en plusieurs métabolites, qui modulent l'immunité et l'homéostasie des muqueuses, la motilité intestinale et les fonctions neurobiologiques. Le métabolisme du Trp suit trois voies : la voie de la sérotonine dans les cellules d'entérochromaffine, la voie de la kynurénine dans les cellules épithéliales et immunitaires et la voie de l'indole dans le microbiote intestinal. Un large éventail d'espèces bactériennes sont capables de produire de l'indole, notamment Lactobacillus, Clostridium et Bacteroides spp. Les dérivés de l'indole peuvent se lier et activer le récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR), induisant ainsi l'expression de cytokines en aval sous forme d'interleukine-22 et régulant ainsi l'intégrité et l'immunité épithéliales. Récemment, l'expression d'AhR induite par le microbiote dans les neurones du côlon s'est révélée importante dans la programmation neuronale par le microbiote pour maintenir la motilité intestinale et ainsi réguler la physiologie intestinale. Des données antérieures indiquent clairement qu'un dérèglement évident des multiples voies du métabolisme du Trp pourrait être impliqué dans le syndrome du côlon irritable. Des données intéressantes récentes ont été publiées démontrant le rôle essentiel de l'activation de l'AhR dans la médiation de la fonction neuronale entérique de la paroi intestinale.
Ici, nous visons à identifier la signalisation dépendante de l'AHR dans les neurones intestinaux à l'origine des symptômes du SCI. Grâce à cette subvention, nous visons à établir le rôle de la nutrition dans l'hypersensibilité intestinale et les troubles de la motilité chez les enfants, afin de mieux comprendre le SII chez l'adulte également. En particulier, nous nous intéressons à 1) cartographier les métabolites TRP qui agissent comme agonistes du récepteur nucléaire AhR et de ses gènes de signalisation en aval tels que l'IL22 chez les patients pédiatriques atteints du SII par rapport à ceux qui ne présentent pas de troubles du SCI, 2) identifier des signatures uniques dépendantes de l'AhR dans les neurones intestinaux en relation avec la douleur viscérale et identifier le sous-type neuronal dans le tissu intestinal, 3) établir dans les cellules neuronales des gènes en aval de l'AhR grâce à l'utilisation du profilage ChIP Seq.
