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Résumé
Les anomalies de la connectivité neuronale dues à des modifications structurelles liées à la myéline sont impliquées dans divers troubles neuropsychiatriques (NDP), tels que la schizophrénie, la dépression autistique, le trouble obsessionnel-compulsif et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (Vanes et al., 2020). La myéline favorise l'efficacité et la rapidité de la conduction du signal neuronal, facilitant ainsi une intégration fonctionnelle efficace au cours du traitement cognitif. La myélinisation se produit tout au long de la vie et jusqu'au début de l'âge adulte, coïncidant avec la période même de risque accru de développer divers troubles psychiatriques (Vanes et al., 2019).
Bien que l'on pense que la plupart des NDP sont dus à une déficience neuronale, de plus en plus de preuves suggèrent également l'implication d'un dysfonctionnement oligodendroglial (Bøstrand et al., Life (Basel), 2021). Le protéome de la myéline est connu pour être enrichi de plusieurs protéines spécifiques de la myéline, notamment la protéine basique de la myéline (MBP) et la protéine protéolipidique (PLP) qui sont abondantes dans le système nerveux central (SNC ; Antontseva et al., 2020). L'interaction entre le système nerveux entérique (ENS) et le SNC commence actuellement à apparaître. L'abondance de cellules immunitaires dans le tractus gastro-intestinal, la connectivité étendue de l'ENS et sa capacité à communiquer avec le SNC font qu'il est probable que l'intestin soit principalement impliqué dans le développement des NPD (Dora et al., 2021).
L'ENS est composé de différentes populations cellulaires, dont des neurones et des cellules gliales. Les neurones entériques, en plus de contrôler la fonction intestinale, ont récemment été identifiés comme des gardiens de la réponse immunitaire en raison de leur capacité à libérer et à répondre à plusieurs facteurs qui, à leur tour, peuvent influencer diverses cellules immunitaires (Verheijden et al., 2018). Les cellules gliales entériques (EGC) isolent non seulement les neurones, puisque leurs fibres ne sont pas myélinisées, mais exercent plusieurs fonctions neuroprotectrices et neuro-immunomodulatrices pour protéger les réseaux neuronaux et garantir l'activité intestinale (Cerantola et al., 2020). Les EGC et les astrocytes du SNC présentent des similitudes moléculaires dans leurs propriétés électrophysiologiques et expriment les protéines GFAP et S100β. Cependant, les EGC diffèrent des astrocytes du SNC pour l'expression des facteurs de transcription Sox10, MBP et PLP1, impliqués dans la production de myéline, mettant en évidence une signature génique plus proche de celle des oligodendrocytes et des cellules de Schwann que des astrocytes (Spear et al., 2018 ; Coelho-Aguiar et al., 2019).
Il est intéressant de noter que les modifications de la composition du microbiote intestinal affectent l'homéostasie de l'ENS et modifient l'équilibre entre les réponses inflammatoires et régulatrices de l'hôte. La réponse immunitaire innée repose sur les récepteurs de type Toll (TLR), qui jouent un rôle essentiel dans le déclenchement de l'inflammation et la promotion de réponses immunitaires adaptatives en raison de leur capacité à reconnaître un large éventail de motifs moléculaires conservés présents dans les microbes (modèles moléculaires associés aux microbes, MAMP) ou dans les cellules endommagées (modèles moléculaires associés aux dommages, DAMP ; Caputi et al., 2017a et 2017b). Parmi tous les TLR, le TLR2, un membre clé de la famille des TLR, est largement exprimé dans les cellules gliales et les neurones et joue un rôle central dans la neuroinflammation (Brun et al., 2013). Le déficit en TLR2 entraîne non seulement un dysfonctionnement neurocomportemental (par exemple, une augmentation de l'état d'anxiété et des symptômes de type psychotique), mais entraîne également divers changements dans la structure et le fonctionnement du cerveau, tels qu'une altération de la myélinisation et une perturbation de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (Hu Y et al., 2021).
Sur la base de ces résultats, nous partons de l'hypothèse que la dysbiose intestinale provoque des modifications de la myélinisation entérique similaires à celles observées dans les NPD, entraînant une neuroinflammation du système nerveux central, une altération de la motilité gastro-intestinale et une altération de la cognition, et toutes ces altérations reposent sur des interactions hôte-microbiote. Dans cette première partie de la recherche proposée, nous avons découvert que chez des souris mâles adolescentes, l'administration de cuprizone provoque une myélinisation entérique perturbée, des modifications neuroimmunes et une perte neuronale. Ces modifications étaient associées à une perturbation de l'activité intestinale morpho-fonctionnelle, sans aucun signe évident de troubles cognitifs.
Le but de la présente étude était d'étudier l'impact du processus de démyélinisation sur l'intégrité structurale et fonctionnelle de l'ENS. Le processus de démyélinisation a été induit en administrant une nourriture normale pour rongeurs additionnée à 0,25 % de cuprizone (CPZ) à des souris de type sauvage, tandis que des souris SHAM ont reçu une nourriture normale pour rongeurs sans aucune supplémentation. Les animaux SHAM et CPZ ont ensuite été soumis à : i) une évaluation in vivo de l'état de santé et de la motilité intestinale, ii) une analyse fonctionnelle ex vivo de la contractilité neuromusculaire excitatrice et inhibitrice de l'iléale, iii) un examen structural de l'ENS par immunofluorescence confocale, iv) une analyse in vivo des déficits comportementaux et cognitifs.
